インフルエンザと薬は切っても切れない関係ですが、耐性ウイルスなどの問題も抱えています

治療薬開発と耐性を持つウイルスの出現

12月になりましたが、本年の冬の季節性インフルエンザの流行は例年より早く始まり、すでに多くの人が罹患(りかん)しています。しかしながら、インフルエンザ対策、特に治療面で心配される状況が生じています。そこで、今回はその問題を取り上げたく思います。

第二次世界大戦後、細菌性感染病に著効を示す画期的な治療薬として抗生物質が登場し、特効薬として広く使われました。そのおかげで細菌性感染病の発生は激減し、重要な疾病とは認識されなくなりました。しかし、抗生物質は、通常ウイルス病には治療効果を示さないことから、ウイルス病の治療は不可能で、予防のみが効果的な対策と思われていました。

しかし1960年代に、抗インフルエンザウイルス作用を持つ最初の薬品として、アマンタジンがアメリカで開発されました。なお、この薬品はパーキンソン病にも効果を示すことが分かっています。アマンタジンは、A型インフルエンザウイルスのみに効果を示します。アマンタジンの薬理作用は、インフルエンザウイルスが感染した細胞の中で複製される過程で、ウイルス粒子のM2タンパクに結合することによる子孫ウイルスの合成阻止です。アマンタジン耐性インフルエンザウイルスが容易に出現することは、早くから分かっていました。

その後、数種類の抗インフルエンザウイルス薬品が開発されてきました。最近まで、AおよびB型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ(NA)活性を阻害する薬剤(オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、ペラミビル)が主として使用されてきました。

2018年3月に、最新の抗インフルエンザウイルス治療薬として登場したバロキヒル・マルボキシル(商品名:ゾフルーザ)は、これまで汎用されてきたノイラミニダーゼ活性阻害薬を抑えて、用法の容易さ(一度の服用で済ませることが可能)、小児への使用可能などの利点から、約4割の市場シェアを獲得しました。

しかし、2018~19年にかけての冬季のインフルエンザシーズンに国立感染症研究所が実施したインフルエンザウイルス薬剤耐性株に関する調査から、ゾフルーザに対して耐性を示す変異ウイルスが、使用され始めてから時間が経っていないのにもかかわらず、早くも検出されていることが明らかになりました。

ゾフルーザ耐性ウイルスの出現状況と性質

この事実に、東京大学医科学研究所河岡義裕教授の研究グループは注目しました。2018〜19年の冬季に医療機関を受診したインフルエンザ患者から採取された臨床検体を入手し、検体から分離されたウイルスの遺伝子を解析しました。その結果、ゾフルーザ未投与の香港型インフルエンザ(以下A/H3N2と略記)罹患者でのみ、2例の小児からゾフルーザ耐性ウイルスが分離されています。そのうちの一例の家族では、当該小児患者が発病するおよそ 1週間前にすでに同じA/H3N2インフルエンザ罹患者が出ており、治療のためにゾフルーザを服用していたことが判明しています。このことは、ゾフルーザ耐性A/H3N2インフルエンザウイルスの家族内感染が起きた可能性が高いこと示しています。

さらに河岡教授らは、ゾフルーザ服用患者から分離されたインフルエンザウイルスの解析も実施しています。その結果、12歳未満の小児患者から分離されたH1N1亜型ウイルス(2009年に出現して一時新型インフルエンザウイルスと呼ばれたウイルスで、以下 A/H1N1pdm09ウイルスと略記)あるいは A/H3N2 ウイルスの多くは、ゾフルーザ耐性を獲得していることが明らかになりました。

成人よりも小児にゾフルーザを投与した場合に、ゾフルーザ耐性ウイルスの出現する頻度が高いという成績を得ています。

さらに、モデル動物を用いて、患者から分離したゾフルーザ耐性を持つ A/H1N1pdm09 あるいは A/H3N2ウイルスの増殖性と病原性も検討しています。その結果、これらのゾフルーザ耐性ウイルスは、耐性を獲得していない元のウイルスと同程度の、強い感染力、増殖力、すなわち強い病原性を持つことを確認しています(図1、図2)。

写真を拡大 出典はいずれも東京大学発表資料「患者から分離されたゾフルーザ耐性インフルエンザウイルスの特性を解明」(http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/files/191126nmicrobiol.pdf#search=%27ゾフルーザ耐性ウイルス%27

耐性ウイルス出現の医療面への影響

これら河岡教授らの実験成績は、大変重要な意味を持っています。すなわち、ゾフルーザはインフルエンザ流行期に集中して使用されるため、その結果、ゾフルーザ耐性インフルエンザウイルスもその時期に高頻度に出現し、しかも極めて短い期間で人から人へ広範に拡散してしまう恐れが高いのです。このようなゾフルーザ耐性ウイルスが優勢を占め、人に感染しているインフルエンザウイルスが、ゾフルーザ感受性ウイルスから耐性ウイルスに置き換わってしまう事態が起きてしまうかもしれません。このような状況が生じた場合、ゾフルーザがインフルエンザ治療薬としての役割を果たせなくなってしまうことが心配されます。

これまで、汎用されてきたタミフルのようなノイラミニダーゼ活性阻害薬の場合も、タミフル耐性ウイルスの出現することは分かっていました。タミフルを用いるインフルエンザ治療に障害の生ずる懸念もすでに指摘されていました。

インフルエンザウイルス粒子表面のNAスパイクの機能として、NAスパイクが持つ酵素ノイラミニダーゼの働きによって、感染した細胞で複製された子孫のインフルエンザウイルスが、別の細胞に感染するためにその細胞から遊離させることが知られています。ノイラミニダーゼ活性阻害薬の薬理作用は、製造された子孫ウイルスを細胞から遊離させることを阻害することにあります。この作用により、インフルエンザウイルスの増殖を阻止して治療効果を発揮するのです。

ノイラミニダーゼ活性阻害薬に耐性を獲得したインフルエンザウイルスは、NAスパイクに変異を起こしており、そのためノイラミニダーゼ活性阻害薬の効果を受けなくなってしまうのです。この薬剤に耐性を獲得したウイルスは、細胞に付着するときに働くHAスパイクにも同時に変異を起こしており、感染力も弱まっていることも分かっています。すなわち、ノイラミニダーゼ活性阻害薬耐性インフルエンザウイルスは、感染力が弱まり、その結果として起病性も減じているのです。ノイラミニダーゼ活性阻害薬耐性インフルエンザウイルスの出現は、当初心配されていたほどインフルエンザ治療に支障を来さず、社会的に深刻な問題を生ずることにはつながりませんでした。

一方、ゾフルーザは、ノイラミニダーゼ活性阻害薬と異なり、インフルエンザウイルスが侵入した細胞内で子孫ウイルスが製造される過程で、ウイルスRNAの複製を阻害するという薬理作用を持っています。この作用により、子孫ウイルスの複製が阻止され、それ以降の子孫ウイルスの製造が進まず、治療効果が発揮されるという薬品です。

従って、ゾフルーザに耐性を獲得したインフルエンザウイルスのHAあるいはNAスパイクには変異が起きていません。そのため、ゾフルーザ耐性ウイルスの感染力、増殖力、病原性は、親ウイルスのゾフルーザ感受性ウイルスと同じレベルを維持しています。すなわち、危険度を増しているのです(図1、図2参照)。
そのため、ゾフルーザ耐性インフルエンザウイルスの出現は、インフルエンザ対策、特に治療面に深刻な影響をもたらすことが心配されています。

治療薬使用の工夫が求められる

河岡教授らの研究成果は、今後考慮せねばならない医療現場での適切なインフルエンザ治療薬の選択に、重要な情報を提供するばかりでなく、行政機関が今後のインフルエンザ対策計画を策定、実施する上で参考になる、重要な情報として活用されるものと思われます。

重要な点として、ゾフルーザ耐性インフルエンザウイルスが、ゾフルーザを服用した小児患者に高い頻度で出現することが分かったことが挙げられます。ノイラミニダーゼ活性阻害薬耐性ウイルスの場合も小児で高頻度に出現する傾向にありましたが。もともと免疫機能が成熟しておらず、インフルエンザウイルス感染経験の乏しい小児患者では、インフルエンザウイルスに感染した場合にウイルス排除に必要な免疫が十分に誘導されず、耐性ウイルスが発生しやすい可能性があります。小児患者におけるゾフルーザ使用については、耐性ウイルスの出現する危険度が高いことを考慮する慎重な判断が、臨床面で望まれます。

一つの新薬が開発され、市販されるまでには、莫大な労力、経費、時間が費やされています。そのように大変な過程を経て開発された新薬は、可能な限り長期間その有効性が十分に発揮できるように、用法を考え、慎重に使用することが何よりも重要です。

現在、複数種類のインフルエンザ治療薬が使用されていますが、薬品の種類により薬理作用は必ずしも同一ではありません。単独の治療薬を使用するよりも、複数の治療薬を組み合わせて使用するなど、多方面から、最善の治療効果を発揮させるための使用法を改めて検討する必要のある時に至っているのではないかと考えています。

(了)